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病理科體外診斷試劑注冊(cè)管理的現(xiàn)狀思考及對(duì)策
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作者:prodb2f2b
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發(fā)布時(shí)間: 2018-02-19
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對(duì)體外診斷試劑實(shí)行注冊(cè)管理是我國(guó)食品與藥品管理法規(guī)的要求。病理科體外診斷試劑管理需要經(jīng)歷一個(gè)從無序到有序、從混亂到規(guī)范化的過程。由于涉及的專業(yè)眾多、學(xué)術(shù)性強(qiáng)以及臨床疾病診斷需要的復(fù)雜性，從而決定規(guī)范化管理需要一個(gè)較長(zhǎng)的過渡時(shí)期，這不是一蹴而就、一夜之間就能夠?qū)崿F(xiàn)的。生產(chǎn)廠家、經(jīng)銷商、醫(yī)療機(jī)構(gòu)（用戶）和督管部門需要做大量的溝通、磨合工作。應(yīng)當(dāng)根據(jù)目前的客觀現(xiàn)實(shí)制定循序漸進(jìn)的政策，決不能一刀切、一停了之，一罰了之，否則將使國(guó)內(nèi)病理診斷水平及國(guó)內(nèi)的醫(yī)療水平一夜回到三十年以前，不僅嚴(yán)重阻礙醫(yī)學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，同時(shí)也與政府“人人享有醫(yī)療保健服務(wù)”的宗旨不相符。以下謹(jǐn)對(duì)我國(guó)目前病理科體外診斷試劑注冊(cè)管理的現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要概述，并參考國(guó)外同類試劑的監(jiān)管措施，提出粗淺的看法和相應(yīng)的對(duì)策，不當(dāng)之處敬請(qǐng)批評(píng)指正。
一、病理科使用的主要體外診斷試劑及作用
近三十年以來，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為病理診斷帶來革命變化，新的技術(shù)手段不斷應(yīng)用于病理領(lǐng)域，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷、分子病理診斷等新興專業(yè)學(xué)科。新技術(shù)的應(yīng)用提供更多的疾病信息，可用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤亞型分類、靶向治療目標(biāo)以及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)等。
病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫(yī)師提供分化方向、分類、分型的指標(biāo)，但這些指標(biāo)只提供分化的線索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷。這些指標(biāo)幫助病理醫(yī)師形成病理診斷，對(duì)臨床醫(yī)師卻沒有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點(diǎn)，包括激素受體及分子靶向治療指標(biāo)等。后者的重要性顯著高于前者。
根據(jù)檢測(cè)的技術(shù)，病理科的體外診斷試劑分為兩大類，一類為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)，檢測(cè)病理切片中或細(xì)胞中是否存在特定的蛋白的技術(shù)，還包括流式細(xì)胞光度術(shù)所使用的抗體；另一類為人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑，主要是核酸檢測(cè)試劑，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴(kuò)增使用的引物、以及基因測(cè)序等試劑。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類試劑300余種，只有不到20種有CFDA注冊(cè)證書；已經(jīng)日常應(yīng)用于基因水平檢測(cè)的商用試劑近100種，只有不到10種有CFDA注冊(cè)證書，這些試劑全部是工藝和技術(shù)水平成熟的商用試劑，有美國(guó)FDA的注冊(cè)證書或得到歐盟的授權(quán)銷售許可。
二、國(guó)內(nèi)病理體外診斷試劑的現(xiàn)狀
毋庸諱言，目前病理科使用“無證”體外診斷試劑的情況普遍存在，這主要是由以下幾個(gè)原因造成：
1. 使用多年，質(zhì)量過關(guān)
由于病理診斷的需要，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)三級(jí)醫(yī)院以及相當(dāng)比例的二級(jí)醫(yī)院，均開展了免疫組化染色技術(shù)，較大的醫(yī)院開展這項(xiàng)技術(shù)至少有二十年時(shí)間。所使用的抗體基本上為國(guó)際知名生產(chǎn)商生產(chǎn)，有美國(guó)FDA和/或歐盟的注冊(cè)及授權(quán)，試劑質(zhì)量過關(guān)、檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定。所使用的基因檢測(cè)試劑同樣有美國(guó)FDA和/或歐盟的注冊(cè)及授權(quán)。尤其是FDA，以其嚴(yán)格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認(rèn)的權(quán)威性而著稱。
2. 病理科室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規(guī)
合格的試劑僅僅是得到準(zhǔn)確檢測(cè)結(jié)果的一個(gè)方面，免疫組化、分子病理實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括分析前（取材、固定、脫水、包埋等）、分析中（10幾到幾十個(gè)環(huán)節(jié)的檢測(cè)、人員的技術(shù)水平、機(jī)器的性能性）、分析后（專業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)等）三個(gè)環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)均需要嚴(yán)格的室內(nèi)質(zhì)控；近幾年國(guó)內(nèi)病理科日益重視實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控，已經(jīng)有且會(huì)出現(xiàn)越來越多的ISO15189或CAP認(rèn)可的病理科。同時(shí)大的醫(yī)療中心已經(jīng)參加國(guó)際（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及國(guó)內(nèi)（PQCC）室間質(zhì)控多年，檢測(cè)質(zhì)量有保障。從今年開始，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局和病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心要求各省級(jí)病理質(zhì)控中心負(fù)責(zé)本省市開展免疫組化、分子病理檢測(cè)的室間質(zhì)評(píng)工作。
3. 大多數(shù)檢測(cè)結(jié)果僅有參考價(jià)值，而非決定性
病理科的絕大多數(shù)用于輔助診斷的檢測(cè)指標(biāo)，僅給病理醫(yī)師提供分化程度、分化方向等線索，可以幫助診斷而不是決定診斷；沒有一種免疫組化抗體染色結(jié)果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個(gè)抗體才能有幫助。大多數(shù)免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高，達(dá)到70%-80%已經(jīng)是很有價(jià)值的抗體了，達(dá)到90%以上者，300余種中屈指可數(shù)。絕大多數(shù)免疫組化抗體用于檢測(cè)分化抗原，其目標(biāo)蛋白既在正常組織中表達(dá)，也在腫瘤組織中表達(dá)，實(shí)際上稱不上“腫瘤相關(guān)”標(biāo)記物。有時(shí)即使免疫組化結(jié)果不滿意，病理醫(yī)師仍能根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和其他證據(jù)，做出準(zhǔn)確的定性診斷，而不至于對(duì)病人治療造成不良影響。
4. 沒有合法的“有證”試劑可用
雖然試劑管理的相關(guān)規(guī)定2002年已經(jīng)出臺(tái)，2007年做了修訂，2014年出臺(tái)了現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種，僅有不到20種抗體試劑有注冊(cè)證；分子檢測(cè)試劑不到10種有注冊(cè)證。如果堅(jiān)持必須使用有注冊(cè)證的試劑，病理科的整個(gè)診斷工作就會(huì)陷于停頓，大量的腫瘤無法提供進(jìn)一步的分型、分類診斷，以及治療靶標(biāo)和預(yù)后信息，這將會(huì)使病人的醫(yī)療服務(wù)和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失。
5. 國(guó)產(chǎn)“有證”試劑與進(jìn)口“無證”試劑
按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，對(duì)境內(nèi)申請(qǐng)的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進(jìn)口的一、二、三類試劑均由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查，而國(guó)產(chǎn)試劑只有三類試劑需要由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查和注冊(cè)，一、二類試劑分別由市級(jí)及省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門審查備案或注冊(cè)。這就造成了在日常工作中，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著差于進(jìn)口“無證”試劑的尷尬現(xiàn)象。這些進(jìn)口“無證”試劑其實(shí)均有美國(guó)FDA和/或歐盟許可，只不過在中國(guó)無注冊(cè)證，屬于非法試劑。為了對(duì)得起醫(yī)生的良心以及本著救死扶傷和為病人高度負(fù)責(zé)的精神，不得不使用質(zhì)量更好、結(jié)果更穩(wěn)定和準(zhǔn)確的進(jìn)口“無證”試劑。如果嚴(yán)格執(zhí)法，強(qiáng)制要求使用國(guó)產(chǎn)有證試劑，就會(huì)產(chǎn)生“劣幣驅(qū)逐良幣”的不良后果。
第六條第一類體外診斷試劑實(shí)行備案管理,第二類、第三類體外診斷試劑實(shí)行注冊(cè)管理。
境內(nèi)第一類體外診斷試劑備案,備案人向設(shè)區(qū)的市級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門提交備案資料。
境內(nèi)第二類體外診斷試劑由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
境內(nèi)第三類體外診斷試劑由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
進(jìn)口第一類體外診斷試劑備案,備案人向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提交備案資料。進(jìn)口第二類、第三類體外診斷試劑由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
三、國(guó)外對(duì)體外診斷試劑的管理
在美國(guó),美國(guó)食品藥物管理局(FDA)對(duì)體外診斷醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管,按照產(chǎn)品的不同風(fēng)險(xiǎn)具體進(jìn)行了分類,并明確了屬于不同類別的產(chǎn)品名錄。針對(duì)不同產(chǎn)品的準(zhǔn)入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場(chǎng)準(zhǔn)入)、IDE(臨床調(diào)查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類的法規(guī)準(zhǔn)入形式的最終決定權(quán)。
FDA將市場(chǎng)上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規(guī)章代碼上分編成三個(gè)部分:(1)21CFR862/臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械;(2)21CFR864/血液和病理學(xué)器械;(3)21CFR866/免疫學(xué)和微生物學(xué)器械。FDA的醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)共有l(wèi)8個(gè)不同專業(yè)的專家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個(gè)專家組:(1)臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械專家組;(2)血液和病理學(xué)器械專家組;(3)免疫學(xué)器械專家組;(4)微生物學(xué)器械專家組;(5)分子生物學(xué)和基因診斷學(xué)專家組。FDA在決定某一醫(yī)療器械是否可以上市時(shí),通常要考慮醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)外部專家組對(duì)申報(bào)產(chǎn)品安全有效性給出的意見。
FDA對(duì)體外診斷試劑與醫(yī)療器械要求一致,分為I類、II類和III類三種類別。其中I類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)最低;III類風(fēng)險(xiǎn)最高。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類產(chǎn)品所占的比例更小,多數(shù)IVD產(chǎn)品屬于II類和I類,有百余種I類體外診斷試劑可以豁免510(k)。
FDA關(guān)于免疫組化抗體的試劑分類：I類：為病理醫(yī)師的病理報(bào)告提供輔助診斷信息，染色結(jié)果不作為一個(gè)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)報(bào)告給臨床醫(yī)生。I類抗體試劑的例子是用來作為輔助診斷，以進(jìn)一步對(duì)腫瘤分型，如角蛋白分化標(biāo)志物。II類：提供常規(guī)組織病理學(xué)不能檢測(cè)到的用于治療靶標(biāo)或估計(jì)預(yù)后的指標(biāo)。這些免疫組化結(jié)果通常作為獨(dú)立的診斷信息報(bào)告給臨床醫(yī)生，有公認(rèn)的科學(xué)證據(jù)支持這些指標(biāo)的臨床意義。II類的例子是一些可半定量的指標(biāo)，如乳腺癌的雌激素受體。
在歐盟,醫(yī)療器械主管當(dāng)局委托歐盟公告機(jī)構(gòu)如英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(BSI)依據(jù)體外診斷醫(yī)療器械指令I(lǐng)VDD98/97對(duì)制造商、進(jìn)口商進(jìn)行審核,頒發(fā)CE證書,只有具有CE標(biāo)記的產(chǎn)品才可在歐盟境內(nèi)合法銷售。歐洲委員會(huì)于1998年10月27日正式通過了98/79/EC體外診斷器械指令(簡(jiǎn)稱IVDD指令)。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類特殊產(chǎn)品單獨(dú)管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類,ListA、ListB、自我檢測(cè)器材(血糖檢測(cè)除外)、其他類產(chǎn)品、性能評(píng)價(jià)器材,每一類的符合性評(píng)價(jià)途徑(也就是獲得CE認(rèn)證的途徑)各不相同。
日本的體外診斷試劑管理：凡是通過美國(guó)FDA許可的試劑均可在日本銷售和臨床應(yīng)用。
綜上所述,各國(guó)管理體外診斷試劑的具體法規(guī)雖略有不同,但大體上都是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行的,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的認(rèn)定也比較一致,并且都公示了不同風(fēng)險(xiǎn)類別的產(chǎn)品名錄。
四、國(guó)內(nèi)試劑注冊(cè)的困境
1. 病理體外診斷試劑作為風(fēng)險(xiǎn)最高的3類管理
按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，病理體外診斷試劑為風(fēng)險(xiǎn)最高的第3類試劑，相關(guān)的規(guī)定在第十七條和第十八條：
第十七條（三）
3.與人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑;
4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑;
6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測(cè)相關(guān)的試劑;
7.與腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)相關(guān)的試劑;
第十八條 第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測(cè), 或者用于……等,按第三類產(chǎn)品注冊(cè)管理。
由前述可知，免疫組化結(jié)果作為參考信息，在美國(guó)FDA大多數(shù)屬于1類，是豁免510（k）的，只有少數(shù)與病人治療直接相關(guān)的靶標(biāo)才作為2類，3類極少。不知當(dāng)初做何考慮，國(guó)內(nèi)對(duì)病理免疫組化試劑設(shè)定為最高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)？是考慮到“亂世用重典”，還是“矯枉必須過正”，或者是因?yàn)榛靵y才要“嚴(yán)打”？“從嚴(yán)”的結(jié)果反而造成很多負(fù)面影響。
2. 病理免疫組化試劑注冊(cè)周期長(zhǎng)、成本高
免疫組化抗體作為3類試劑，需要至少3個(gè)臨床藥理中心（大多數(shù)免疫組化抗體與藥理何干？）進(jìn)行1000例標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)，據(jù)了解每種試劑從實(shí)驗(yàn)開始到注冊(cè)成功通常需要1-2年時(shí)間，直接經(jīng)濟(jì)成本100萬元左右。由于較長(zhǎng)的周期和較高的經(jīng)濟(jì)成本，生產(chǎn)商只會(huì)挑選市場(chǎng)需求量大、將來收益高的抗體種類去注冊(cè)，而大量用量不大，但用量小、經(jīng)濟(jì)效益差的抗體種類沒人愿意注冊(cè)。最終有證試劑寥寥無幾，病理科仍不得不使用無證試劑。
近幾年來病理學(xué)科發(fā)展迅速，疾病新分類不斷出現(xiàn)，新的免疫組化標(biāo)記物不斷出現(xiàn)，很快由科研應(yīng)用到臨床，并取代舊的標(biāo)志物。試劑注冊(cè)審批的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上試劑更新的速度。注冊(cè)周期長(zhǎng)，一方面新抗體不能及時(shí)應(yīng)用于臨床，另一方面，很可能申請(qǐng)注冊(cè)后試劑已經(jīng)過時(shí)；而廠家申請(qǐng)注冊(cè)的成本高，最終還是要從病人身上收回來，加上通常一個(gè)病人需要進(jìn)行多種免疫組化檢測(cè)，這無疑會(huì)從另一方面加速的醫(yī)療費(fèi)用的提高，加劇老百姓“看病貴”。
五、建議及對(duì)策
1. 成立多個(gè)專門的咨詢專家委員會(huì)
目前醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)高度專業(yè)化，不同專業(yè)、同一專業(yè)的不同亞專業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大，需要專門的專家團(tuán)隊(duì)提供專業(yè)建議，而不能由相近領(lǐng)域的專家越俎代庖。在我國(guó),雖然存在與臨床檢驗(yàn)相關(guān)的專業(yè)委員會(huì),但是缺少進(jìn)一步的學(xué)科劃分,不能適應(yīng)體外診斷試劑的多學(xué)科要求。建議國(guó)家統(tǒng)一設(shè)置類似FDA的外部專家組,一方面為產(chǎn)品準(zhǔn)入過程中遇到的難點(diǎn)提供技術(shù)支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項(xiàng)、研究、生產(chǎn)、準(zhǔn)入以及使用提供全方面的技術(shù)審查支撐。
2. 調(diào)整病理體外診斷試劑的分類
參照國(guó)外同類試劑的相關(guān)管理辦法，對(duì)于僅用于腫瘤診斷輔助、提供參考信息的免疫組化試劑、分子病理試劑調(diào)整到1類試劑；對(duì)于檢測(cè)結(jié)果直接影響病人用藥、尤其是涉及靶向治療的試劑調(diào)整到2類。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑、腫瘤標(biāo)記物等全部劃分為風(fēng)險(xiǎn)度最高的3類明顯不妥，需要根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況和實(shí)際需要，在保證質(zhì)量和醫(yī)療安全的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)。
3. 制定豁免試劑清單
在深入調(diào)研臨床及病理診斷迫切需要的基礎(chǔ)上，由專家建議把技術(shù)成熟、結(jié)果穩(wěn)定、已經(jīng)應(yīng)用多年、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑。
4. “臨時(shí)許可”制度和過渡期
對(duì)于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場(chǎng)上又無可選用的“有證”的試劑，應(yīng)在充分調(diào)研和專家咨詢的基礎(chǔ)上，給予“臨時(shí)許可”，允許在限定時(shí)間、限定范圍內(nèi)使用。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式。
六、結(jié)語
萬事開頭難。對(duì)體外診斷試劑進(jìn)行注冊(cè)許可和規(guī)范化管理是法律的要求，在這個(gè)大前提下，廣大病理工作者應(yīng)當(dāng)積極主動(dòng)地學(xué)習(xí)和熟悉國(guó)家食品和藥品管理總局在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)試劑管理的相關(guān)法律、法規(guī)，主動(dòng)地與所有環(huán)節(jié)的相關(guān)的人員，包括生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、醫(yī)院管理部門和監(jiān)管部門做好溝通，實(shí)事求是地反映問題，積極提出建設(shè)性意見，探索適合我國(guó)國(guó)情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道。最終安全合法、結(jié)果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益。
一、病理科使用的主要體外診斷試劑及作用
近三十年以來，生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為病理診斷帶來革命變化，新的技術(shù)手段不斷應(yīng)用于病理領(lǐng)域，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷、分子病理診斷等新興專業(yè)學(xué)科。新技術(shù)的應(yīng)用提供更多的疾病信息，可用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤亞型分類、靶向治療目標(biāo)以及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)等。
病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫(yī)師提供分化方向、分類、分型的指標(biāo)，但這些指標(biāo)只提供分化的線索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷。這些指標(biāo)幫助病理醫(yī)師形成病理診斷，對(duì)臨床醫(yī)師卻沒有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點(diǎn)，包括激素受體及分子靶向治療指標(biāo)等。后者的重要性顯著高于前者。
根據(jù)檢測(cè)的技術(shù)，病理科的體外診斷試劑分為兩大類，一類為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)，檢測(cè)病理切片中或細(xì)胞中是否存在特定的蛋白的技術(shù)，還包括流式細(xì)胞光度術(shù)所使用的抗體；另一類為人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑，主要是核酸檢測(cè)試劑，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴(kuò)增使用的引物、以及基因測(cè)序等試劑。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類試劑300余種，只有不到20種有CFDA注冊(cè)證書；已經(jīng)日常應(yīng)用于基因水平檢測(cè)的商用試劑近100種，只有不到10種有CFDA注冊(cè)證書，這些試劑全部是工藝和技術(shù)水平成熟的商用試劑，有美國(guó)FDA的注冊(cè)證書或得到歐盟的授權(quán)銷售許可。
二、國(guó)內(nèi)病理體外診斷試劑的現(xiàn)狀
毋庸諱言，目前病理科使用“無證”體外診斷試劑的情況普遍存在，這主要是由以下幾個(gè)原因造成：
1. 使用多年，質(zhì)量過關(guān)
由于病理診斷的需要，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)三級(jí)醫(yī)院以及相當(dāng)比例的二級(jí)醫(yī)院，均開展了免疫組化染色技術(shù)，較大的醫(yī)院開展這項(xiàng)技術(shù)至少有二十年時(shí)間。所使用的抗體基本上為國(guó)際知名生產(chǎn)商生產(chǎn)，有美國(guó)FDA和/或歐盟的注冊(cè)及授權(quán)，試劑質(zhì)量過關(guān)、檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定。所使用的基因檢測(cè)試劑同樣有美國(guó)FDA和/或歐盟的注冊(cè)及授權(quán)。尤其是FDA，以其嚴(yán)格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認(rèn)的權(quán)威性而著稱。
2. 病理科室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規(guī)
合格的試劑僅僅是得到準(zhǔn)確檢測(cè)結(jié)果的一個(gè)方面，免疫組化、分子病理實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括分析前（取材、固定、脫水、包埋等）、分析中（10幾到幾十個(gè)環(huán)節(jié)的檢測(cè)、人員的技術(shù)水平、機(jī)器的性能性）、分析后（專業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)等）三個(gè)環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)均需要嚴(yán)格的室內(nèi)質(zhì)控；近幾年國(guó)內(nèi)病理科日益重視實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控，已經(jīng)有且會(huì)出現(xiàn)越來越多的ISO15189或CAP認(rèn)可的病理科。同時(shí)大的醫(yī)療中心已經(jīng)參加國(guó)際（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及國(guó)內(nèi)（PQCC）室間質(zhì)控多年，檢測(cè)質(zhì)量有保障。從今年開始，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)管局和病理質(zhì)控評(píng)價(jià)中心要求各省級(jí)病理質(zhì)控中心負(fù)責(zé)本省市開展免疫組化、分子病理檢測(cè)的室間質(zhì)評(píng)工作。
3. 大多數(shù)檢測(cè)結(jié)果僅有參考價(jià)值，而非決定性
病理科的絕大多數(shù)用于輔助診斷的檢測(cè)指標(biāo)，僅給病理醫(yī)師提供分化程度、分化方向等線索，可以幫助診斷而不是決定診斷；沒有一種免疫組化抗體染色結(jié)果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個(gè)抗體才能有幫助。大多數(shù)免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高，達(dá)到70%-80%已經(jīng)是很有價(jià)值的抗體了，達(dá)到90%以上者，300余種中屈指可數(shù)。絕大多數(shù)免疫組化抗體用于檢測(cè)分化抗原，其目標(biāo)蛋白既在正常組織中表達(dá)，也在腫瘤組織中表達(dá)，實(shí)際上稱不上“腫瘤相關(guān)”標(biāo)記物。有時(shí)即使免疫組化結(jié)果不滿意，病理醫(yī)師仍能根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和其他證據(jù)，做出準(zhǔn)確的定性診斷，而不至于對(duì)病人治療造成不良影響。
4. 沒有合法的“有證”試劑可用
雖然試劑管理的相關(guān)規(guī)定2002年已經(jīng)出臺(tái)，2007年做了修訂，2014年出臺(tái)了現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種，僅有不到20種抗體試劑有注冊(cè)證；分子檢測(cè)試劑不到10種有注冊(cè)證。如果堅(jiān)持必須使用有注冊(cè)證的試劑，病理科的整個(gè)診斷工作就會(huì)陷于停頓，大量的腫瘤無法提供進(jìn)一步的分型、分類診斷，以及治療靶標(biāo)和預(yù)后信息，這將會(huì)使病人的醫(yī)療服務(wù)和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失。
5. 國(guó)產(chǎn)“有證”試劑與進(jìn)口“無證”試劑
按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，對(duì)境內(nèi)申請(qǐng)的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進(jìn)口的一、二、三類試劑均由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查，而國(guó)產(chǎn)試劑只有三類試劑需要由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查和注冊(cè)，一、二類試劑分別由市級(jí)及省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門審查備案或注冊(cè)。這就造成了在日常工作中，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著差于進(jìn)口“無證”試劑的尷尬現(xiàn)象。這些進(jìn)口“無證”試劑其實(shí)均有美國(guó)FDA和/或歐盟許可，只不過在中國(guó)無注冊(cè)證，屬于非法試劑。為了對(duì)得起醫(yī)生的良心以及本著救死扶傷和為病人高度負(fù)責(zé)的精神，不得不使用質(zhì)量更好、結(jié)果更穩(wěn)定和準(zhǔn)確的進(jìn)口“無證”試劑。如果嚴(yán)格執(zhí)法，強(qiáng)制要求使用國(guó)產(chǎn)有證試劑，就會(huì)產(chǎn)生“劣幣驅(qū)逐良幣”的不良后果。
第六條第一類體外診斷試劑實(shí)行備案管理,第二類、第三類體外診斷試劑實(shí)行注冊(cè)管理。
境內(nèi)第一類體外診斷試劑備案,備案人向設(shè)區(qū)的市級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門提交備案資料。
境內(nèi)第二類體外診斷試劑由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
境內(nèi)第三類體外診斷試劑由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
進(jìn)口第一類體外診斷試劑備案,備案人向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提交備案資料。進(jìn)口第二類、第三類體外診斷試劑由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊(cè)證。
三、國(guó)外對(duì)體外診斷試劑的管理
在美國(guó),美國(guó)食品藥物管理局(FDA)對(duì)體外診斷醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管,按照產(chǎn)品的不同風(fēng)險(xiǎn)具體進(jìn)行了分類,并明確了屬于不同類別的產(chǎn)品名錄。針對(duì)不同產(chǎn)品的準(zhǔn)入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場(chǎng)準(zhǔn)入)、IDE(臨床調(diào)查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類的法規(guī)準(zhǔn)入形式的最終決定權(quán)。
FDA將市場(chǎng)上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規(guī)章代碼上分編成三個(gè)部分:(1)21CFR862/臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械;(2)21CFR864/血液和病理學(xué)器械;(3)21CFR866/免疫學(xué)和微生物學(xué)器械。FDA的醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)共有l(wèi)8個(gè)不同專業(yè)的專家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個(gè)專家組:(1)臨床化學(xué)和臨床毒學(xué)器械專家組;(2)血液和病理學(xué)器械專家組;(3)免疫學(xué)器械專家組;(4)微生物學(xué)器械專家組;(5)分子生物學(xué)和基因診斷學(xué)專家組。FDA在決定某一醫(yī)療器械是否可以上市時(shí),通常要考慮醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)外部專家組對(duì)申報(bào)產(chǎn)品安全有效性給出的意見。
FDA對(duì)體外診斷試劑與醫(yī)療器械要求一致,分為I類、II類和III類三種類別。其中I類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)最低;III類風(fēng)險(xiǎn)最高。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類產(chǎn)品所占的比例更小,多數(shù)IVD產(chǎn)品屬于II類和I類,有百余種I類體外診斷試劑可以豁免510(k)。
FDA關(guān)于免疫組化抗體的試劑分類：I類：為病理醫(yī)師的病理報(bào)告提供輔助診斷信息，染色結(jié)果不作為一個(gè)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)報(bào)告給臨床醫(yī)生。I類抗體試劑的例子是用來作為輔助診斷，以進(jìn)一步對(duì)腫瘤分型，如角蛋白分化標(biāo)志物。II類：提供常規(guī)組織病理學(xué)不能檢測(cè)到的用于治療靶標(biāo)或估計(jì)預(yù)后的指標(biāo)。這些免疫組化結(jié)果通常作為獨(dú)立的診斷信息報(bào)告給臨床醫(yī)生，有公認(rèn)的科學(xué)證據(jù)支持這些指標(biāo)的臨床意義。II類的例子是一些可半定量的指標(biāo)，如乳腺癌的雌激素受體。
在歐盟,醫(yī)療器械主管當(dāng)局委托歐盟公告機(jī)構(gòu)如英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(BSI)依據(jù)體外診斷醫(yī)療器械指令I(lǐng)VDD98/97對(duì)制造商、進(jìn)口商進(jìn)行審核,頒發(fā)CE證書,只有具有CE標(biāo)記的產(chǎn)品才可在歐盟境內(nèi)合法銷售。歐洲委員會(huì)于1998年10月27日正式通過了98/79/EC體外診斷器械指令(簡(jiǎn)稱IVDD指令)。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類特殊產(chǎn)品單獨(dú)管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類,ListA、ListB、自我檢測(cè)器材(血糖檢測(cè)除外)、其他類產(chǎn)品、性能評(píng)價(jià)器材,每一類的符合性評(píng)價(jià)途徑(也就是獲得CE認(rèn)證的途徑)各不相同。
日本的體外診斷試劑管理：凡是通過美國(guó)FDA許可的試劑均可在日本銷售和臨床應(yīng)用。
綜上所述,各國(guó)管理體外診斷試劑的具體法規(guī)雖略有不同,但大體上都是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行的,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的認(rèn)定也比較一致,并且都公示了不同風(fēng)險(xiǎn)類別的產(chǎn)品名錄。
四、國(guó)內(nèi)試劑注冊(cè)的困境
1. 病理體外診斷試劑作為風(fēng)險(xiǎn)最高的3類管理
按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》，病理體外診斷試劑為風(fēng)險(xiǎn)最高的第3類試劑，相關(guān)的規(guī)定在第十七條和第十八條：
第十七條（三）
3.與人類基因檢測(cè)相關(guān)的試劑;
4.與遺傳性疾病相關(guān)的試劑;
6.與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測(cè)相關(guān)的試劑;
7.與腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)相關(guān)的試劑;
第十八條 第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測(cè), 或者用于……等,按第三類產(chǎn)品注冊(cè)管理。
由前述可知，免疫組化結(jié)果作為參考信息，在美國(guó)FDA大多數(shù)屬于1類，是豁免510（k）的，只有少數(shù)與病人治療直接相關(guān)的靶標(biāo)才作為2類，3類極少。不知當(dāng)初做何考慮，國(guó)內(nèi)對(duì)病理免疫組化試劑設(shè)定為最高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)？是考慮到“亂世用重典”，還是“矯枉必須過正”，或者是因?yàn)榛靵y才要“嚴(yán)打”？“從嚴(yán)”的結(jié)果反而造成很多負(fù)面影響。
2. 病理免疫組化試劑注冊(cè)周期長(zhǎng)、成本高
免疫組化抗體作為3類試劑，需要至少3個(gè)臨床藥理中心（大多數(shù)免疫組化抗體與藥理何干？）進(jìn)行1000例標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)，據(jù)了解每種試劑從實(shí)驗(yàn)開始到注冊(cè)成功通常需要1-2年時(shí)間，直接經(jīng)濟(jì)成本100萬元左右。由于較長(zhǎng)的周期和較高的經(jīng)濟(jì)成本，生產(chǎn)商只會(huì)挑選市場(chǎng)需求量大、將來收益高的抗體種類去注冊(cè)，而大量用量不大，但用量小、經(jīng)濟(jì)效益差的抗體種類沒人愿意注冊(cè)。最終有證試劑寥寥無幾，病理科仍不得不使用無證試劑。
近幾年來病理學(xué)科發(fā)展迅速，疾病新分類不斷出現(xiàn)，新的免疫組化標(biāo)記物不斷出現(xiàn)，很快由科研應(yīng)用到臨床，并取代舊的標(biāo)志物。試劑注冊(cè)審批的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上試劑更新的速度。注冊(cè)周期長(zhǎng)，一方面新抗體不能及時(shí)應(yīng)用于臨床，另一方面，很可能申請(qǐng)注冊(cè)后試劑已經(jīng)過時(shí)；而廠家申請(qǐng)注冊(cè)的成本高，最終還是要從病人身上收回來，加上通常一個(gè)病人需要進(jìn)行多種免疫組化檢測(cè)，這無疑會(huì)從另一方面加速的醫(yī)療費(fèi)用的提高，加劇老百姓“看病貴”。
五、建議及對(duì)策
1. 成立多個(gè)專門的咨詢專家委員會(huì)
目前醫(yī)學(xué)的發(fā)展已經(jīng)高度專業(yè)化，不同專業(yè)、同一專業(yè)的不同亞專業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大，需要專門的專家團(tuán)隊(duì)提供專業(yè)建議，而不能由相近領(lǐng)域的專家越俎代庖。在我國(guó),雖然存在與臨床檢驗(yàn)相關(guān)的專業(yè)委員會(huì),但是缺少進(jìn)一步的學(xué)科劃分,不能適應(yīng)體外診斷試劑的多學(xué)科要求。建議國(guó)家統(tǒng)一設(shè)置類似FDA的外部專家組,一方面為產(chǎn)品準(zhǔn)入過程中遇到的難點(diǎn)提供技術(shù)支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項(xiàng)、研究、生產(chǎn)、準(zhǔn)入以及使用提供全方面的技術(shù)審查支撐。
2. 調(diào)整病理體外診斷試劑的分類
參照國(guó)外同類試劑的相關(guān)管理辦法，對(duì)于僅用于腫瘤診斷輔助、提供參考信息的免疫組化試劑、分子病理試劑調(diào)整到1類試劑；對(duì)于檢測(cè)結(jié)果直接影響病人用藥、尤其是涉及靶向治療的試劑調(diào)整到2類。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑、腫瘤標(biāo)記物等全部劃分為風(fēng)險(xiǎn)度最高的3類明顯不妥，需要根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況和實(shí)際需要，在保證質(zhì)量和醫(yī)療安全的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)。
3. 制定豁免試劑清單
在深入調(diào)研臨床及病理診斷迫切需要的基礎(chǔ)上，由專家建議把技術(shù)成熟、結(jié)果穩(wěn)定、已經(jīng)應(yīng)用多年、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑。
4. “臨時(shí)許可”制度和過渡期
對(duì)于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場(chǎng)上又無可選用的“有證”的試劑，應(yīng)在充分調(diào)研和專家咨詢的基礎(chǔ)上，給予“臨時(shí)許可”，允許在限定時(shí)間、限定范圍內(nèi)使用。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式。
六、結(jié)語
萬事開頭難。對(duì)體外診斷試劑進(jìn)行注冊(cè)許可和規(guī)范化管理是法律的要求，在這個(gè)大前提下，廣大病理工作者應(yīng)當(dāng)積極主動(dòng)地學(xué)習(xí)和熟悉國(guó)家食品和藥品管理總局在本專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)試劑管理的相關(guān)法律、法規(guī)，主動(dòng)地與所有環(huán)節(jié)的相關(guān)的人員，包括生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、醫(yī)院管理部門和監(jiān)管部門做好溝通，實(shí)事求是地反映問題，積極提出建設(shè)性意見，探索適合我國(guó)國(guó)情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道。最終安全合法、結(jié)果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益。
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